Molto probabilmente tutti i fan della saga di Resident Evil sanno che il primo episodio di Devil May Cry in realtà era stato concepito come sequel di Resident Evil, ma durante lo sviluppo si comprese che si discostava davvero troppo dal concetto di base della saga e quindi lo si sviluppò come titolo a parte. Il concept originale per quel titolo prevedeva come personaggio principale un poliziotto europeo chiamato Dante (personaggio che è rimasto in Devil May Cry ma con tutt'altro ruolo) che veniva inviato in un antico maniero a investigare la presenza di armi biologiche. Molte delle creature che poi videro la luce nel primo capitolo di DMC erano inoltre state fatte come risultati di esperimenti dell'Umbrella (il ragno, Griffon, le Shadow). Abbandonato questo progetto, lo sviluppo reale di Resident Evil 4 cominciò e non fu uno sviluppo semplice.

Esistono tre incarnazioni del titolo prima di giungere a quella che fu effettivamente pubblicata, ognuna con differenti premesse. Shinji Mikami, supervisore di queste tre versioni, insoddisfatto, decise quindi di prendere in mano la direzione dello staff, per portare a termine la versione di Resident Evil 4 che noi tutti conosciamo. Il primo prototipo del gioco, denominato come "la versione con la nebbia",  vedeva Leon combattere contro una misteriosa entità a forma di nebbia nella quale si agitavano tentacoli alla Nemesis, il risultato di un infezione provocata dal virus Progenitore affrontato in Resident Evil Zero e accennata in Resident Evil Rebirth. Il gioco prevedeva anche che Leon venisse infettato da questa strana creatura e dovesse quindi combattere con il progredire dell'infezione.

Il secondo prototipo, conosciuto come "la versione con l'uomo con l'uncino" vedeva Leon impegnato a combattere nemici paranormali come bambolotti assassini, armature e uno strano individuo armato di uncino che esce fuori da un quadro e sembra essere tratto dalla serie concorrente Silent Hill. Alcuni filmati di questa versione sono stati pubblicati in un'edizione speciale esclusiva per il Giappone dal titolo Biohazard 4 Secret DVD. L'ultimo prototipo, infine, prevedeva il ritorno degli zombie come nemici, in un'ipotetica battaglia finale che avrebbe portato alla fine dell'Umbrella, fine che nell'introduzione di Resident Evil 4 è stata soltanto accennata. Questo prototipo è stato quello di minor sviluppo, in quanto gli sviluppatori lo hanno interrotto perchè considerato banale.