Albert Wesker aveva 38 anni all'epoca dei fatti di villa Spencer - e quindi 44 durante Resident Evil 4 (ambientato nell'autunno 2004), ma certamente dopo quanto accaduto in questo lasso di tempo lo scorrere degli anni non sembra aver lasciato alcuna traccia in lui. Wesker iniziò a lavorare come ricercatore dell'Umbrella Inc. all'età di 17 anni. Nel 1977 fu assegnato alla Training Facility di James Marcus assieme ad un altro brillante ricercatore, William Birkin, che nel corso degli anni a venire sarebbe diventato ben più che un semplice collega. Marcus riteneva sia Birkin che Wesker i suoi migliori apprendisti e cercò in ogni modo possibile di metterli uno contro l'altro per scatenarne la rivalità e l'ambizione.

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Quando nel 29 Luglio del 1978 i laboratori di James Marcus furono chiusi, i due brillanti apprendisti furono trasferiti nel laboratorio sulle montagne Arklay, situato sotto la tenuta di lord Ozwell Spencer, per continuare le ricerche sul T-Virus (e nello stesso tempo James Marcus proseguiva le proprie autonomamente). In breve tempo Wesker e Birkin divennero capi ricercatori del progetto. La ricerca del T-Virus durò per qualcosa come 13 anni e venne affrontata in tre fasi distinte. Quando i ricercatori giunsero alla terza fase, la creazione della B.O.W. perfetta, il Tyrant, lord Spencer ordinò a Wesker e Birkin di assassinare James Marcus per derubarlo dei risultati elle sue ricerche autonome a riguardo. Poco tempo dopo Birkin diresse le sue ricerche su un nuovo virus, il G-Virus.

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Ottenuto il benestare da parte di lord Spencer sulle nuove ricerche, Albert Wesker cominciò a nutrire alcuni dubbi sulle reali intenzioni del leader dell'Umbrella e chiese di essere trasferito all'Ufficio Investigativo dell'Umbrella, nel 1991. Nel 1996, Wesker creò la S.T.A.R.S., una unità speciale della polizia di Raccoon City, della cui quadra Alpha fu il comandante. Due anni dopo una serie di bizzarri omicidi avvennero nelle regioni circostanti la città . Mentre la popolazione e l'opinione pubblica si interrogava riguardo la responsabilità di questi omicidi, Wesker sapeva la verità. Reclamato a gran voce dalla gente di Raccoon City, fu deciso un intervento investigativo della S.T.A.R.S. e la squadra Bravo parti alla volta delle montagne Arklay per effettuare le prime rilevazioni. Fu in quel momento che Albert Wesker decise di utilizzare i membri della S.T.A.R.S. per collezionare dati di combattimento contro le armi bio-organiche dell'Umbrella.

Il giorno seguente ogni contatto con il team Bravo risultò assente e l'Alpha team guidato dallo stesso Wesker entrò in azione. Appena preso contatto con il suolo dopo una breve ricognizione in elicottero, i membri della squadra furono attaccati da alcuni dobermann orrendamente mutati, i Cerberus. Il pilota dell'elicottero abbandonò i compagni al proprio destino e uno di questi, Joseph Frost, fu ucciso dalle creature nei pressi del relitto dell'elicottero del Bravo team, all'interno del quale fu rinvenuto il cadavere del secondo pilota. Braccati dalle creature, Wesker e i rimanenti membri della squadra decisero di rifugiarsi in una imponente tenuta situata nei pressi. La tenuta altro non era che villa Spencer, nella quale Wesker aveva lavorato come ricercatore per anni. Dopo aver dato ordine ai superstiti del team Alpha Chris Redfield, Jill Valentine e Barry Burton di dividersi per cercare una via d'uscita sicura, Wesker sparì. Dei nove membri della S.T.A.R.S. (Wesker incluso) che entrarono nella villa solamente quelli del team Alpha e due sopravvissuti del team Bravo, Enrico Marini e Rebecca Chambers, riuscirono a contrastare le creature che infestavano quel luogo di desolazione e morte, ma non senza difficoltà. Per essere comunque certo che anche questi membri della S.T.A.R.S. non riuscissero a uscire vivi dalla villa, Wesker ricattò il membro più "debole" della squadra, l'unico che aveva una famiglia, una moglie, dei figli: Barry Burton. Quando Enrico Marini scoprì alcuni indizi che indicavano Wesker coinvolto negli affari di quella villa, Wesker lo uccise. In seguito anche Chris e Jill scoprirono la verità e riuscirono a fuggire dalla villa dopo aver sconfitto il Tyrant T002, "the ultimate biological weapon", come la descrisse Wesker, scoperto, prima di liberarla contro gli oramai ex colleghi di squadra. Ma Wesker aveva un piano ben preciso. Durante il caos degli ultimi momenti di esistenza della villa, Wesker si era iniettato un particolare siero fornitogli da William Birkin che gli avrebbe causato uno stato di morte apparente, donandogli al suo risveglio poteri sovrumani in termini di forza, agilità e capacità rigenerative, con un unico prezzo da pagare: la sua umanità

Wesker venne così creduto morte da coloro che riuscirono a fuggire da villa Spencer prima che questa saltasse in aria e distruggesse praticamente ogni prova dell'esistenza delle armi biologiche prodotte nei laboratori segreti dell'Umbrella. Privato della sua umanità, con gli occhi mutati simili a quelli di un rettile, Albert Wesker realizzò che il Tyrant era stato distrutto e immediatamente reclamò vendetta nei confronti dei membri della S.T.A.R.S. che avevano mandato all'aria i suoi piani. Ritornati a Raccoon City, Chris e i compagni sopravvissuti tentarono di divulgare quanto scoperto, ma nessuno si dimostrò intelligente abbastanza da credere ai loro racconti e alle loro denunce, primo fra tutti il capo del dipartimento di polizia, Brian Irons, che risultava sul libro paga dell'Umbrella Inc. L'Umbrella, al contrario, prese molto seriamente il tradimento da parte di Wesker. Conoscendo l'amicizia di vecchia data tra lui e Birkin, i boss dell' Umbrella cominciarono a sospettare che quest'ultimo avesse in qualche modo dato una mano a Wesker. Decisero di tenerlo d'occhio e ,quando Birkin decise di vendere al governo degli Stati Uniti i suoi risultati sul G-Virus non prevedendo alcuna scalata ai vertici dell'Umbrella nonostante i suoi sforzi, decisero di derubarlo delle sue scoperte riguardanti il nuovo, terribile G-Virus come avevano fatto a suo tempo lo stesso Wesker e Birkin con James Marcus. Wesker sapeva tutto questo in anticipo. Si preparò quindi a tener testa all'Umbrella stessa.

Utilizzando i dati registrati nei combattimenti tra Chris e Jill contro gli esseri della villa e dei laboratori, Wesker si vendette a una non bene identificata società concorrente dell'Umbrella (denominata come l'Organizzazione oppure l'Agenzia) e iniziò a lavorare segretamente assieme a un'agente di questa società, Ada Wong, per spiare le mosse dell'Umbrella. Durante l'incidente con la fuoriuscita del T-Virus a Raccoon City, l'Organizzazione ordinò a Wesker e Ada Wong di recuperare il campione di G-Virus da Birkin. Nel tentativo di effettuare questo recupero, l'agente Wong riportò alcune ferite mortali e fu recuperata in extremis da Wesker. Il campione del G-Virus fu recuperato così da Hunk, un agente dell'Umbrella Special Forces Unit Alpha Team. Al posto del campione richiesto, Wesker e Ada cercarono quindi di recuperarne un altro dal corpo di William Birkin, divenuto una creatura mostruosa proprio grazie al G-Virus iniettato nel suo stesso corpo all'arrivo degli agenti dell'Umbrella e dopo l'incidente che ne seguì. Non fu facile: la creatura fu completamente distrutta nell'esplosione del treno speciale Umbrella Alexi-5000 guidato fin fuori città dai superstiti Leon S. Kennedy e Claire Redfield. Di lì a poco Wesker riuscì a mettere le mani sulla figlia di Birkin, Sherry, anch'ella sopravvissuta, nel cui ciondolo era stato contenuta la fialetta con il campione del virus poi recuperato da Hunk. Wesker, che mai aveva sottovalutato Birkin e  la sua intelligenza, mormorò che probabilmente c'era qualcosa in quella bambina...

Tre mesi dopo, l'Organizzazione lo inviò a Rockfort Island per recuperare un campione del T-Veronica Virus sviluppato parallelamente alle lunghe ricerche sul T-Virus dalla allora bambina prodigio Alexia Ashford. Durante la sua missione Albert Wesker incontrò nuovamente Chris Redfield, giunto sull'isola per cercare sua sorella Claire. Il desiderio di vendetta che aveva profonde radici in lui riemerse in tutta la sua rabbia e soltanto un colpo di fortuna, l'apparizione improvvisa di Alexia su di un monitor nei laboratori, impedì a Wesker di spezzare il collo di Chris Redfield, riportandolo a focalizzare le sue forze sulla missione per cui si trovava sull'isola. Condotto dal risveglio di Alexia alla base di ricerca degli Ashford nell'Antartico, Wesker tentò di affrontare Alexia, ma la creatura si rivelò intenzionata a non volerne affatto sapere di seguire Wesker e assecondarne gli scopi. Affrontata da Chris Redfield in una triplice, epica battaglia, Alexia (o meglio, il mostro che era diventata) fu letteralmente fatta a pezzi. Wesker decise allora di recuperare il corpo di un giovane al quale Alexia aveva iniettato una forte dose di T-Veronica virus, Steve Burnside, per utilizzarlo come campione da fornire all'Organizzazione. Recuperato il corpo senza vita del giovane, Wesker si ritrovò nel porto sotterraneo della base nuovamente faccia a faccia con Chris Redfield. Nessuno poteva intromettersi tra di loro, era giunto il momento di regolare i conti con il passato. Wesker utilizzò le sue nuove capacità per ridurre Chris a mal partito in pochi colpi, ma il vecchio redfield non aveva alcuna voglia di essere ucciso e si difese con i mezzi a sua disposizione. Un'esplosione improvvisa ferì Wesker al volto, dando così la possibilità a Chris di scappare: il sistema di auto distruzione della base era stato preventivamente attivato e non sarebbe rimasto molto altro tempo per poter mettersi in salvo.

Dopo la chiusura dell'Umbrella da parte del governo degli Stati Uniti in seguito alla decisione di sterilizzare Raccoon City con un ordigno nucleare tattico, Albert Wesker è sparito dalla circolazione per ritornare anni dopo in un luogo segreto, circondato da apparecchiature ultra tecnologiche per dare ordini nuovamente a Ada Wong e a un nuovo personaggio, Jack Krauser.  Obiettivo della nuova missione: recuperare un particolare campione di un nuovo parassita, denominato Las Plagas, dalle mani di un certo Osmund Saddler (inquietante notare che anche le iniziali di questo personaggio siano le stesse del principale fondatore dell'Umbrella, Ozwell Spencer, N.d.A.W.), leader del culto spagnolo dei Los Illuminados, per guadagnare potere e avere la possibilità di rifondare l'Umbrella sotto la sua leadership. In seguito alla chiusura della multinazionale, alcuni dei vecchi membri hanno fondato una loro azienda farmaceutica per riempire il vuoto lasciato dall'Umbrella. Wesker, contattato da una di queste nuove società (denominata come S) per il recupero del campione del parassita, ha comunque ben altre intenzioni che semplicemente svolgere il lavoro per qualcun altro come avvenuto in passato. La nuova società, S, sospetta infatti un possibile conflitto di interessi nell'operato di Wesker e per mettersi al riparo ordina a Ada Wong di recapitare a Wesker, a missione conclusa, non il campione di lord Saddler ma un campione falso. Nonostante questo particolare, che preannuncia comunque inevitabili sciagure future - probabilmente in Resident Evil 5 - Wesker oramai è il vero e unico antagonista rimasto nella serie Resident Evil. Nonostante non sia in possesso di Las Plagas resta comunque in possesso di numerosi campioni di virus, forse anche di qualcuno che mai è stato citato all'interno dei vari capitoli. Possiede in fatti il campione del virus Ebola, quello del Virus Progenitore, quello del T-Virus, quello del parassita Nemesis, quello che viene denominato "Rebirth Virus" (il siero che Birkin gli ha dato per inscenare la propria morte e rinascere con poteri sovraumani), quello della quinta mutazione di Birkin (il G-Virus, comunque ricavato dai pochi resti del mostro esploso assieme al treno Alexi-5000), una forma avanzata di campione di T-Veronica virus (ricavata dal corpo di Steve Burnside, del quale lo stesso Wesker dice che potrebbe anche poter riportare in vita, se solo lo volesse) e infine gli anticorpi contro il G-Virus ricavati con il vaccino sperimentale Devil iniettato alla piccola Sherry Birkin in Resident Evil 2. Il suo piano di ristabilire una nuova Umbrella e la sua rivalità ancora viva con Chris Redfield fa presagire che in futuro molto ancora dovrà accadere.